雷帕黴素可(kě)部分(fēn)恢複PI3K110δ突變引起的(de)NK細胞功能障礙

研究亮點

（1）由于NK細胞與靶細胞結合能力的(de)減弱以及NK細胞極化(huà)的(de)減少，PIK3CD基因發生功能獲得(de)性突變的(de)患者NK細胞毒性功能受損；

（2）伴随著(zhe)CD16，CD122和(hé)CD127表達減少以及NKG2A表達增加，PIK3CD基因發生功能獲得(de)性突變的(de)患者NK細胞分(fēn)布數量下(xià)降；

（3）雷帕黴素治療可(kě)部分(fēn)恢複NK細胞功能性缺陷。

 

研究摘要

        PI3K110基因的(de)功能獲得(de)性突變導緻淋巴結病、淋巴樣增生、EB病毒（EBV）和(hé)巨細胞病毒（CMV）血症以及窦肺感染。已知NK細胞可(kě)控制EBV和(hé)CMV病毒感染，這(zhè)促使研究人(rén)員(yuán)研究PI3K1D突變對(duì)NK細胞亞群和(hé)細胞毒功能的(de)影(yǐng)響。研究人(rén)員(yuán)用(yòng)全外顯子或靶向測序鑒定患者突變，通(tōng)過流式細胞術、标準Cr⁵¹細胞毒性試驗和(hé)定量共焦顯微鏡進行NK細胞表型和(hé)功能分(fēn)析。研究結果顯示：PI3K110δ突變導緻NK細胞表型改變（圖1）和(hé)細胞毒性功能障礙（圖2）。NK細胞與靶細胞結合能力減弱以及對(duì)靶細胞殺傷活化(huà)能力的(de)減弱（圖3）導緻NK細胞毒性功能障礙。三例患者接受雷帕黴素治療後，這(zhè)些受損的(de)NK細胞功能得(de)到部分(fēn)恢複（圖4）。該研究描述了(le)由于PI3K110δ突變導緻的(de)新型NK細胞功能缺陷，這(zhè)可(kě)能是這(zhè)些患者發生嚴重病毒血症的(de)原因。雷帕黴素治療部分(fēn)恢複了(le)NK細胞功能，爲其在該疾病中的(de)應用(yòng)提供了(le)進一步的(de)理(lǐ)論基礎。

       

圖1 來(lái)自患者和(hé)健康供體的(de)NK細胞表型分(fēn)析

 

 

圖2 PI3K110δ突變導緻NK細胞細胞毒性功能受損

注：Control：健康供者；E525K：PI3K110δ E525K患者；E1021K：PI3K110δ E1021K患者；N343K：PI3K110δ N334K患者。

 

 

圖3 PI3K110δ患者的(de)NK細胞聚合體形成、ERK磷酸化(huà)和(hé)效應細胞極化(huà)功能減弱

 

 

圖4 PI3K110δ患者進行雷帕黴素治療後NK細胞功能獲得(de)部分(fēn)恢複

 

參考文獻：Mutations in PI3K110δ cause impaired natural killer cell function partially rescued by rapamycin. Journal of allergy and clinical immunology (2018), doi: 10.1016/j.jaci.2017.11.042.