腫瘤再生細胞通(tōng)過Kyn-AhR信号通(tōng)路上調T細胞中PD-1分(fēn)子的(de)表達

研究亮點

l由CD8⁺ T細胞産生的(de)IFN-γ刺激腫瘤再生細胞釋放犬尿氨酸（Kyn）；

lKyn被轉移到CD8⁺ T細胞中；

lKyn激活芳香烴受體（AhR）後上調CD8⁺ T細胞PD-1的(de)表達；

lTCR信号通(tōng)路通(tōng)過上調Kyn轉運蛋白促進Kyn-AhR信号通(tōng)路激活。

 

研究摘要

腫瘤再生細胞（Tumor-Repopulating Cell，TRCs）也(yě)被稱作腫瘤幹細胞，是腫瘤發生的(de)種子細胞，也(yě)是腫瘤耐藥的(de)根本原因。此外，盡管以PD-1爲靶點的(de)免疫檢查點抑制劑在腫瘤臨床治療中取得(de)了(le)較大(dà)的(de)成功，但腫瘤浸潤性T細胞中PD-1的(de)上調機制尚不清楚。

本研究顯示，通(tōng)過跨細胞信号通(tōng)路（Kyn-AhR），TRCs可(kě)促進CD8⁺ T細胞中PD-1的(de)表達。由CD8⁺ T細胞産生的(de)IFN-γ刺激TRCs産生大(dà)量Kyn并釋放（圖1），通(tōng)過轉運蛋白SLC7A8和(hé)PAT4轉移到鄰近的(de)CD8⁺ T細胞中。CD8⁺ T細胞中的(de)Kyn可(kě)誘導激活AhR從而上調PD-1的(de)表達（圖2）。該Kyn-AhR途徑在荷瘤小鼠和(hé)癌症患者中均得(de)到證實，阻斷該通(tōng)路可(kě)增強過繼性T細胞療法的(de)抗腫瘤功效。該研究發現的(de)PD-1上調機制将爲腫瘤免疫治療策略提供一種新的(de)思路。

 

圖1 CD8⁺ T細胞産生的(de)IFN-γ刺激TRCs産生大(dà)量Kyn

 

 

圖2 Kyn可(kě)誘導激活AhR，上調PD-1的(de)表達

 

參考文獻：Tumor-Repopulating Cells Induce PD-1 Expression in CD8⁺ T Cells by Transferring Kynurenine and AhR Activation. 2018,Cancer Cell 33, 480–494. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.02.005