可(kě)增強自然殺傷細胞免疫治療活性的(de)抗癌藥物(wù)列表（綜述）

摘要：

自然殺傷（NK）細胞可(kě)通(tōng)過腫瘤細胞表面表達的(de)NK細胞活化(huà)配體，有效地識别和(hé)殺死腫瘤細胞。目前已有臨床試驗表明(míng)，NK細胞免疫治療是一種很有前途的(de)抗腫瘤治療方法。然而，腫瘤在長(cháng)期進化(huà)過程中發展出了(le)一系列的(de)免疫逃逸策略，如下(xià)調其細胞表面NK細胞活化(huà)配體的(de)表達，從而抑制NK細胞的(de)抗腫瘤活性。因此，恢複腫瘤細胞表面NK細胞活化(huà)配體的(de)表達将是一種具有戰略意義的(de)治療手段。正如在本綜述中所討(tǎo)論的(de)，臨床上有多(duō)種抗癌藥物(wù)可(kě)以通(tōng)過不同的(de)機制完成這(zhè)一目标。因此，将特異性的(de)化(huà)療藥物(wù)與NK細胞過繼回輸相結合可(kě)能是一種新的(de)癌症免疫治療策略。
 

 

要點：

（1）NK細胞的(de)抗腫瘤活性嚴格依賴于腫瘤細胞表面NK細胞活化(huà)配體的(de)表達。

（2）腫瘤細胞表面NK細胞活化(huà)配體上調的(de)分(fēn)子機制主要依賴于多(duō)種細胞毒性藥物(wù)誘導的(de)DNA損傷激活的(de)信号通(tōng)路。

（3）臨床試驗表明(míng)，自體或同種異體NK細胞過繼回輸是一種很有前途的(de)抗腫瘤治療方法。

（4）NK細胞過繼回輸的(de)治療效果可(kě)能受到腫瘤細胞表面下(xià)調的(de)NK細胞活化(huà)配體的(de)影(yǐng)響，這(zhè)是大(dà)多(duō)數侵襲性癌細胞采用(yòng)的(de)免疫逃避機制。

（5）抗癌藥物(wù)通(tōng)過誘導腫瘤細胞表面NK細胞活化(huà)配體的(de)表達，增強NK細胞過繼回輸的(de)治療效果。

 

NK細胞參與機體的(de)先天免疫反應，不需要抗原緻敏即可(kě)識别病毒感染和(hé)病變的(de)細胞。NK細胞表面同時(shí)表達活化(huà)受體和(hé)抑制受體，通(tōng)過與靶細胞表面相應配體的(de)結合調節NK細胞的(de)功能。特别地，NK細胞對(duì)腫瘤細胞的(de)識别和(hé)殺傷嚴格依賴于腫瘤細胞表面NK細胞活化(huà)配體的(de)表達。

一方面，癌細胞可(kě)以通(tōng)過下(xià)調其細胞表面NK細胞活化(huà)配體的(de)表達，破壞機體的(de)适應性和(hé)固有抗腫瘤免疫反應。另一方面，急性粒細胞白血病、多(duō)發性骨髓瘤和(hé)黑(hēi)色素瘤患者體内NK細胞表面活化(huà)受體的(de)表達存在缺陷，導緻NK細胞對(duì)腫瘤細胞的(de)殺傷功能受到損害。後者的(de)異常可(kě)以通(tōng)過過繼回輸自體或異體的(de)體外活化(huà)NK細胞（上調NK活化(huà)受體）來(lái)克服。近年來(lái)的(de)研究表明(míng)，化(huà)療和(hé)放療可(kě)能起到強效免疫佐劑的(de)作用(yòng)，它們通(tōng)過誘導免疫原性細胞毒性來(lái)促進宿主免疫系統對(duì)抗腫瘤細胞。在這(zhè)種情況下(xià)，協同使用(yòng)可(kě)上調腫瘤細胞表面NK活化(huà)配體表達的(de)藥物(wù)有望加強内源性NK細胞和(hé)過繼回輸NK細胞對(duì)腫瘤細胞的(de)識别，改善患者預後。此外，通(tōng)過增強藥物(wù)介導的(de)趨化(huà)因子表達，增強NK細胞向腫瘤部位的(de)募集，将有助于NK細胞發揮更有效的(de)抗腫瘤功能，并可(kě)能改善患者的(de)生存。

基于上述概念，本綜述列舉了(le)可(kě)上調癌細胞表面NK細胞活化(huà)配體表達的(de)抗癌藥物(wù)，這(zhè)些藥物(wù)與過繼回輸NK細胞聯合使用(yòng)，可(kě)進一步增強NK細胞的(de)抗腫瘤作用(yòng)，有望爲臨床提供一種新的(de)腫瘤免疫治療方法。

 

 

表1 可(kě)上調腫瘤細胞表面NK活化(huà)配體表達的(de)抗代謝藥物(wù)、植物(wù)生物(wù)堿（拓撲異構酶抑制劑、紫杉烷類和(hé)長(cháng)春花生物(wù)堿）和(hé)烷化(huà)劑



表2 可(kě)上調腫瘤細胞表面NK活化(huà)配體表達的(de)蛋白酶體抑制劑與抗腫瘤抗生素



表3 可(kě)上調腫瘤細胞表面NK活化(huà)配體表達的(de)組蛋白去乙酰化(huà)酶抑制(HDAC)和(hé)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)



表4 可(kě)上調腫瘤細胞表面NK活化(huà)配體表達的(de)其他(tā)藥物(wù)

 

參考文獻：Boosting Natural Killer Cell-Based Immunotherapy with Anticancer Drugs: a Perspective.Trends in Molecular Medicine, Published online: November 10, 2017.