NK細胞通(tōng)過監測生長(cháng)因子PDGF-DD控制腫瘤生長(cháng)

研究亮點：

PDGF-DD是人(rén)自然殺傷細胞（NK）和(hé)固有淋巴細胞（ILC）受體NKp44（NCR2編碼）的(de)配體；

PDGF-DD與NKp44之間的(de)相互作用(yòng)刺激NK細胞分(fēn)泌IFN-γ、TNF-α和(hé)趨化(huà)因子；

PDGF-DD誘導NK細胞分(fēn)泌細胞因子可(kě)觸發腫瘤細胞周期停滞；

NCR2轉基因小鼠可(kě)抑制其體内PDGF-DD陽性癌細胞的(de)生長(cháng)。

 

研究摘要：

已有研究顯示，多(duō)種腫瘤可(kě)産生血小闆源性生長(cháng)因子（PDGF）- DD，通(tōng)過自分(fēn)泌和(hé)旁分(fēn)泌PDGFRβ信号通(tōng)路，促進細胞增殖、上皮間質轉化(huà)、間質反應和(hé)血管生成。通(tōng)過篩選蛋白質庫，研究人(rén)員(yuán)發現人(rén)免疫受體NKp44可(kě)識别PDGF-DD分(fēn)子，該受體由NCR2編碼，在自然殺傷細胞（NK）和(hé)固有淋巴細胞（ILC）表面均有表達。PDGF-DD與NKp44之間的(de)相互作用(yòng)刺激NK細胞分(fēn)泌幹擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（圖1，圖2），最終導緻腫瘤細胞生長(cháng)的(de)停滞（圖3）。PDGF-DD誘導的(de)細胞因子表達以及腫瘤細胞周期相關基因的(de)下(xià)調與NCR2的(de)表達以及膠質母細胞瘤患者更高(gāo)的(de)存活率密切相關。NCR2轉基因小鼠與對(duì)照(zhào)組小鼠相比，可(kě)更有效地控制其體内PDGF-DD陽性腫瘤的(de)生長(cháng)（圖4），封閉NK抑制性受體CD96或CpG寡核苷酸治療均可(kě)增強這(zhè)一效應。因此，盡管腫瘤細胞可(kě)産生PDGF-DD支持腫瘤生長(cháng)和(hé)間質反應，但是它同時(shí)激活了(le)機體抑制腫瘤生長(cháng)的(de)固有免疫反應。

圖1 PDGF-DD與NK細胞分(fēn)泌的(de)IFN-γ、TNF-α量呈正相關

圖2 PDGF-DD與NKp44之間的(de)相互作用(yòng)刺激NK細胞分(fēn)泌IFN-γ、TNF-α

 

注：α-NKp44（anti-NKp44），α-NKp46（α-NKp46）

圖3 PDGF-DD可(kě)将黑(hēi)色素瘤細胞阻滞在細胞周期G1期

注：NK^DD+IgG sup（PDGF-DD和(hé)對(duì)照(zhào)IgG處理(lǐ)NK細胞培養上清）

NK^DD+aNKp44 sup（PDGF-DD和(hé)NKp44抗體處理(lǐ)NK細胞培養上清）

圖4 NCR2轉基因小鼠（NCR2-tg）與非轉基因小鼠（non-tg）體内PDGF-DD陽性腫瘤生長(cháng)的(de)對(duì)比

 

參考文獻：Natural Killer Cells Control Tumor Growth bySensing a Growth Factor, Cell (2017), https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.037