Nature最新研究發現一種能調節Th17/Treg 細胞平衡的(de)小分(fēn)子化(huà)合物(wù)

輔助性Th17細胞和(hé)調節性T細胞（Treg）均由初始CD4+T細胞分(fēn)化(huà)而來(lái)，包括TGF-β、IL-6、IL-21、IL23、IL-2等在内的(de)多(duō)種細胞因子參與并調節兩者的(de)分(fēn)化(huà)。Th17細胞能夠分(fēn)泌促炎症因子IL-17，在多(duō)種炎性疾病的(de)發展過程中扮演重要的(de)角色；Treg細胞則是機體免疫耐受得(de)以維持的(de)重要保證，自身免疫性疾病患者體内的(de)Treg細胞功能往往出現缺失或者數量降低。近年來(lái)的(de)研究表明(míng)，Th17細胞和(hé)Treg細胞在功能上相互制約，兩者之間的(de)比例變化(huà)在自身免疫性疾病或炎性疾病的(de)發展及臨床預後方面有決定性作用(yòng)。

來(lái)自加州大(dà)學的(de)研究人(rén)員(yuán)發現了(le)一種小分(fēn)子化(huà)合物(wù)，氨基氧基乙酸，可(kě)以促使Th17細胞分(fēn)化(huà)爲誘導型調節性T細胞（iTreg）。進一步研究發現，在已分(fēn)化(huà)的(de)Th17細胞内檢測到高(gāo)水(shuǐ)平的(de)2-羟戊二酸鹽，這(zhè)主要是由細胞内一種轉氨酶GOT1催化(huà)的(de)轉氨基作用(yòng)的(de)增加導緻的(de)。細胞内2-羟戊二酸鹽的(de)積累導緻Foxp3基因的(de)超甲基化(huà)，從而抑制了(le)Foxp3基因的(de)轉錄，而Foxp3是決定Th17細胞命運的(de)關鍵因素。而利用(yòng)氨基氧基乙酸可(kě)以抑制谷氨酸轉化(huà)成α-酮戊二酸，從而阻礙2-羟戊二酸鹽的(de)生成，減少Foxp3基因位點的(de)甲基化(huà)，提高(gāo)Foxp3基因的(de)表達，從而抑制轉錄因子RORγt的(de)作用(yòng)，促進Th17細胞分(fēn)化(huà)形成iTreg細胞。在小鼠動物(wù)實驗中，利用(yòng)氨基氧基乙酸選擇性抑制GOT1，可(kě)以平衡小鼠體内的(de)Th17細胞和(hé)iTreg細胞，從而改善自身免疫性腦(nǎo)脊髓炎。

該研究成果證明(míng)了(le)調節Th17/Treg細胞平衡對(duì)于自身免疫性疾病治療有著(zhe)重要的(de)意義，開發出靶向谷氨酸鹽依賴的(de)T細胞新陳代謝途徑的(de)治療性藥物(wù)，将有望在未來(lái)應用(yòng)于治療由Th17/Treg細胞失衡介導的(de)自身免疫性疾病或炎性疾病。

 

參考文獻：

Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance byan epigenetic mechanism. Nature. 2017 Aug 10;548(7666):228-233. doi: 10.1038/nature23475.Epub 2017 Aug 2.