Cell重大(dà)突破：研究揭示增強免疫療法療效、對(duì)抗免疫抵抗性癌細胞的(de)新方法

• 發布時(shí)間：2019-08-19
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來(lái)源：生物(wù)谷
     免疫療法刺激病人(rén)的(de)免疫系統對(duì)抗癌症。然而，盡管有很好的(de)結果，但腫瘤細胞并不總是對(duì)這(zhè)種治療敏感。荷蘭癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)的(de)研究人(rén)員(yuán)在Daniel Peeper教授的(de)監督下(xià)，利用(yòng)CRISPR/Cas9技術，在腫瘤細胞中發現了(le)一些與治療耐藥性有關的(de)基因。通(tōng)過使這(zhè)些基因失活，癌細胞可(kě)以對(duì)免疫治療更加敏感。相關研究成果于近日發表在《Cell》上。

對(duì)免疫療法的(de)耐受性

病人(rén)的(de)免疫系統在對(duì)抗癌細胞方面起著(zhe)重要的(de)作用(yòng)。特殊的(de)免疫細胞(稱爲T細胞的(de)白細胞)可(kě)以識别并殺死腫瘤。然而，有些腫瘤細胞以某種方式設法對(duì)抗這(zhè)些免疫細胞，甚至對(duì)它們産生了(le)抗藥性。然後這(zhè)些細胞可(kě)以自由地繼續分(fēn)裂。

圖片來(lái)源：Cell

腫瘤有繞過免疫系統的(de)方法，比如通(tōng)過在細胞外産生某些蛋白質來(lái)抑制T細胞的(de)活動。然而，在所謂的(de)檢查點抑制劑的(de)幫助下(xià)，這(zhè)些抑制蛋白可(kě)以被阻斷，使T細胞重新發揮最佳功能，消除腫瘤。這(zhè)使得(de)免疫療法成爲對(duì)抗各種癌症的(de)最新突破；有些病人(rén)甚至很長(cháng)一段時(shí)間沒有癌症。

不幸的(de)是，盡管這(zhè)種治療方法對(duì)某些特定的(de)病人(rén)效果很好，但許多(duō)腫瘤對(duì)免疫療法有抗藥性。需要一種不同的(de)策略來(lái)對(duì)耐藥腫瘤患者使用(yòng)免疫療法。

如何使腫瘤對(duì)T細胞更敏感？

在荷蘭癌症研究所，Daniel Peeper研究小組的(de)博士生David Vredevoogd和(hé)博士後Thomas Kuilman研究了(le)如何使腫瘤對(duì)T細胞更敏感。以前的(de)研究表明(míng)，一些腫瘤通(tōng)過繞過T細胞分(fēn)泌的(de)一種細胞殺傷分(fēn)子--幹擾素gamma而對(duì)免疫治療産生抗藥性。Peeper說："我們想知道是否有其他(tā)的(de)抵抗機制，更重要的(de)是，我們是否可(kě)以通(tōng)過新的(de)幹預手段讓那些難以控制的(de)腫瘤細胞再次對(duì)免疫療法敏感。"

CRISPR / Cas9

爲了(le)回答(dá)這(zhè)個(gè)問題，研究人(rén)員(yuán)使用(yòng)了(le)CRISPR/Cas9技術。理(lǐ)論上，這(zhè)種相對(duì)較新的(de)、功能強大(dà)的(de)技術可(kě)以使細胞中大(dà)約20，000個(gè)基因中的(de)每一個(gè)失活，然後研究其在特定過程中的(de)作用(yòng)。研究人(rén)員(yuán)David Vredevoogd表示："在這(zhè)種情況下(xià)，我們已經在一個(gè)大(dà)型CRISPR實驗中識别了(le)幾個(gè)特定的(de)基因，該實驗使用(yòng)了(le)數百萬個(gè)腫瘤細胞，如果這(zhè)些細胞處于非活性狀态，就會使癌細胞對(duì)T細胞更加敏感。"

平衡失衡導緻腫瘤細胞死亡

似乎與腫瘤對(duì)T細胞的(de)耐藥性有關的(de)基因之一是TRAF2。該基因決定腫瘤細胞對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)的(de)反應。TNF是一種分(fēn)子，與幹擾素-γ一樣，由活化(huà)的(de)T細胞分(fēn)泌。由于TNF發出不同的(de)信号，所以它可(kě)以刺激和(hé)抑制腫瘤細胞。TRAF2基因參與刺激腫瘤細胞。博士後Thomas Kuilman："我們認爲，如果我們特異性地滅活TRAF2，那麽腫瘤壞死因子的(de)腫瘤抑制作用(yòng)将保持不變，平衡将轉向腫瘤細胞死亡。這(zhè)正是我們所看到的(de)：當我們使TRAF2基因失效時(shí)，培養容器中的(de)腫瘤細胞對(duì)非常低濃度的(de)TNF也(yě)變得(de)更加敏感。具有耐藥性腫瘤的(de)小鼠對(duì)免疫治療也(yě)有更好的(de)反應。"

未來(lái)

CRISPR是一項用(yòng)于實驗室的(de)優秀技術，但目前還(hái)不能用(yòng)于癌症患者的(de)治療。Vredevoogd："因此，我們已經開始尋找抑制TRAF2的(de)替代方法。在文獻研究的(de)基礎上，我們發現了(le)一種導緻TRAF2分(fēn)解的(de)抗體。我們能夠在實驗室中證明(míng)，這(zhè)種抗體确實使腫瘤細胞對(duì)T細胞分(fēn)泌的(de)TNF更加敏感。"

Peeper："通(tōng)過這(zhè)項研究，我們在實驗室證明(míng)，通(tōng)過抑制TRAF2基因，腫瘤可(kě)以對(duì)免疫治療更加敏感。我們的(de)下(xià)一個(gè)目标是提高(gāo)能夠降解TRAF2的(de)抗體的(de)有效性，并最終将其用(yòng)于治療對(duì)免疫療法反應不佳的(de)腫瘤。"

 

參考資料：Daniel S. Peeper et al. Augmenting Immunotherapy Impact by Lowering Tumor TNF Cytotoxicity Threshold. Cell. DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.014