CD19/CAR-T細胞治療慢(màn)性淋巴細胞白血病的(de)決定因素

 

對(duì)自身抗原的(de)耐受性可(kě)阻礙免疫系統對(duì)癌症的(de)清除。本研究使用(yòng)合成的(de)嵌合抗原受體（CARs）來(lái)克服慢(màn)性淋巴細胞白血病（CLL）患者的(de)免疫耐受，從而介導抗腫瘤反應。該治療可(kě)緩解其中一組受試者的(de)病情，但大(dà)多(duō)數患者沒有反應。目前臨床上尚未對(duì)患者來(lái)源的(de)CAR-T細胞進行綜合評估，以明(míng)确治療成功和(hé)失敗的(de)機制。

在本研究中，研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過基因組分(fēn)析、表型分(fēn)析和(hé)功能評估，以确定CAR-T抗腫瘤免疫反應的(de)決定因素。轉錄組學分(fēn)析顯示，來(lái)自完全響應的(de)CLL患者的(de)CAR-T細胞富含記憶相關基因，包括IL-6/STAT3信号分(fēn)子；而來(lái)自無響應的(de)CLL患者的(de)CAR-T細胞内參與效應細胞分(fēn)化(huà)、糖酵解、衰竭和(hé)凋亡的(de)信号分(fēn)子的(de)表達上調（圖1）。疾病的(de)持續緩解與CD27⁺CD45RO^-CD8⁺T細胞數量升高(gāo)有關，并且這(zhè)些淋巴細胞具有記憶性細胞特征。來(lái)自患者的(de)高(gāo)性能T細胞可(kě)産生STAT3相關的(de)細胞因子，血清中IL-6與CAR-T細胞擴增相關。IL-6/STAT3信号通(tōng)路的(de)阻斷抑制了(le)CAR-T細胞的(de)增殖能力（圖2）。此外，表達高(gāo)水(shuǐ)平IL-6受體的(de)CD27⁺PD-1^-CD8⁺CAR-T細胞與抗腫瘤反應直接相關，可(kě)控制腫瘤的(de)進展（圖3）。本研究揭示了(le)CAR-T細胞生物(wù)學的(de)新特征，可(kě)用(yòng)于治療前檢測其生物(wù)标志物(wù)以預測抗腫瘤療效。

 

圖1 完全響應（CR）和(hé)無響應（NR）CLL患者來(lái)源的(de)CAR-T細胞轉錄組學分(fēn)析結果

 

圖2 CAR-T細胞增殖能力、活化(huà)潛能和(hé)IL-6/STAT3信号通(tōng)路決定了(le)治療是否有響應

 

圖3 CD27⁺PD-1^-CD8⁺CAR-T細胞群與抗腫瘤療效直接相關

 

參考文獻：Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 2018 Apr 30. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1