細胞重編程過程中轉錄因子通(tōng)過改變基因組拓撲結構調控基因表達

    染色體結構可(kě)影(yǐng)響基因表達，但它在控制細胞命運方面的(de)作用(yòng)仍知之甚少。利用(yòng)轉錄因子（Transcription Factors，TFs）——OCT4、SOX2、KLF4和(hé)MYC（OSKM）可(kě)将體細胞重編程爲多(duō)能幹細胞（Pluripotent Stem Cells，PSCs），這(zhè)爲解答(dá)上述問題提供了(le)一個(gè)可(kě)能的(de)途徑，但是該途徑受限于極低的(de)重編程成功率。基于此，科學家們開發出了(le)一種更高(gāo)效的(de)重編程方法，并整合了(le)重編程過程中基因組拓撲結構與基因表達、TF結合、染色質動力學之間的(de)動态關系。研究結果表明(míng)：重編程過程中體細胞基因（Ebf1）表達量逐漸減少，而多(duō)能性基因Oct4、Nanog、Sox2表達量逐漸增強，且這(zhè)三種基因的(de)表達是順序激活的(de)（圖1）。二甲基化(huà)組蛋白H3 K4（H3K4me2）可(kě)在活化(huà)基因調控元件處聚集，OSKM基因的(de)導入可(kě)引起H3K4me2結合的(de)活化(huà)染色質的(de)全基因組擴增。通(tōng)常在基因表達發生變化(huà)前，TFs在多(duō)個(gè)結構層次上驅動基因組拓撲結構重組。例如OCT4蛋白多(duō)個(gè)結合區(qū)域在重編程第二天即可(kě)聚集H3K4me2，且OCT4結合位點的(de)染色質逐漸展開（圖2）。進一步地，在重編程第二天，超級調控子（Super Enhancer，SE）内部37%的(de)OCT4結合位點是H3K4me2陽性的(de)（圖3），而大(dà)部分(fēn)相關基因的(de)激活則發生在2天後（圖4）。此外，OSKM轉錄因子還(hái)可(kě)通(tōng)過改變染色質環的(de)結構促進細胞的(de)重編程（圖5）。綜上所述，該研究表明(míng)基因組拓撲結構對(duì)于哺乳動物(wù)細胞内轉錄程序和(hé)細胞命運有一定的(de)指導作用(yòng)。